宋宝安：我国绿色农药发展情况及展望

从农药登记整体情况来看，2010年以来，我国农药产品结构逐步趋于合理，杀虫剂占比逐步降低，除草剂、杀菌剂、植物生长调节剂的占比逐步升高。2023年，我国登记农药产品共计45,066个，其中，杀虫剂占42.1%，除草剂占28.0%，杀菌剂占26.4%。

从农药产量、使用量及市场规模来看，2018—2022年的5年，我国农药产量稳中有升，农药使用量逐年下降；这5年，我国农药行业快速发展，2020年我国农药出口量占全球出口总量的35.9%，创历史新高。

在农药创新方面，2019年以来，ISO共公布了52个新农药品种的通用名，国内单位申请了23个，占总申请数量的44.23%。值得一提的是，在ISO公布的新农药品种中，清原农冠一枝独秀，创制品种占了很大的份额。这23个新农药品种包括除草剂13个、杀虫剂3个、杀菌剂3个、杀螨剂3个、杀线虫剂1个。

除草剂品种包括：清原农冠的双唑草酮（bipyrazone）、环吡氟草酮（cypyrafluone）、苯唑氟草酮（fenpyrazone）、三唑磺草酮（tripyrasulfone）、溴噁草松（broclozone）、氟氯氨草酸（fluchloraminopyr）、氟氯氨草酯（fluchloraminopyr-tefuryl）、氟草啶（flufenoximacil）、氟砜草胺（flusulfinam），先达股份的喹草酮（benquitrione）、吡唑喹草酮（pyraquinate）、苯丙草酮（feproxydim），信德农业科技、江苏省农用激素的氟嘧啶草醚（pyriflubenzoxim）。

杀虫剂包括：南通泰禾的环丙氟虫胺（cyproflanilide）、海利尔的氟氯虫双酰胺（fluchlordiniliprole）、杭州宇龙的硫虫酰胺（tiorantraniliprole）。

杀菌剂包括：南开大学的氯吲哚酰肼（chloroinconazide）、华中师范的氟苯醚酰胺（flubeneteram）、胜邦绿野的辛菌胺（seboctylamine）。

杀螨剂包括：沈阳中化的乙唑螨腈（cyetpyrafen）、杭州宇龙的螺螨双酯（spirobudifen）、扬农化工的氟螨双醚（bisulflufen）。杀线剂是中农联合的三氟杀线酯（trifluenfuronate）。

绿色农药创新研究和原创性靶标的发现是我国重大科学和工程技术难题，是农业科技领域的“卡脖子”问题。随着科技发展，生物学新技术在我国绿色农药创新领域的应用受到人们的重视，尤其是在原创性靶标的发现方面，近年来，我国农药小分子潜在靶标不断出现。在免疫诱抗剂调控植物抗病导向的作用靶标方面，发现香草硫缩病醚在植物上的潜在作用靶标抗逆胁迫蛋白（USPA）。在高活性、高选择性化学小分子探针导向的作用靶标方面，发现苯基噁二唑砜类化合物对水稻白叶枯病菌的潜在作用靶标是二氢硫辛酸琥珀酰转移酶（DLST）等。

在农药抗性分子机制导向的作用靶标方面，发现氰烯菌酯的作用靶标是具有分子马达功能的肌球蛋白Myosin-5，氟噻唑吡乙酮的作用靶标是氧固醇结合蛋白（OSBP）等。基于结构生物学和化学生物学技术发现农药靶标方面，创制出基于对羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPPD）的超高效除草剂喹草酮、双唑草酮、环吡氟草酮等。在前沿生物技术助力农药潜在靶标方面，杨青教授发现几丁质合成酶是尼克霉素潜在靶标，阐明了几丁质生物合成的机制和抑制剂的作用机制；王源超教授发现植物免疫激活剂的潜在靶标细胞膜受体蛋白RXEG1；宋宝安院士发现FTO介导导致mRNA总量增加，为作物抗病和产量提升提供了新途径。

在新农药分子结构发现方面，我国创新了农药分子设计理论及方法，构建了高效分子设计与靶标组平台。目前该平台由10多个计算模块组成，具有完全自主知识产权（软件著作权），支撑了20余种绿色农药新品种的创制。在农药创制的新理论和新技术基础上，我国开展分子靶标导向的新型杀菌剂、杀虫剂、除草剂的创新研究，至今我国创制和登记的绿色农药有50余种。

在新型高活性先导化合物发现方面，基于靶标USPA、TMV CP、TSWV CP，合成了一系列抗病毒化合物和先导化合物，如香草硫缩病醚、含有磺胺乙胺的嘌呤核苷衍生物、含二硫缩醛的喹唑啉酮衍生物；基于CPs关键分子结构，发现了抗病毒先导化合物哒嗪酮类化合物。基于靶标丙酮酸激酶、DLST、胞外多糖（EPS）结合蛋白，合成了杀菌先导化合物双砜酰胺类衍生物、苯基噁二唑砜类化合物，以及甲磺酰菌胺、氟苄噁唑砜等杀菌剂。基于手性催化剂，创新手性合成技术，开发杀菌剂先导结构。针对白背飞虱，设计合成出高活性化合物异唑虫嘧啶。

基于碎片设计（计算机辅助技术）发现先导化合物，建立了药效团连接碎片虚拟筛选（PFVS）策略，设计具有反抗性的新型嘧啶—水杨酸类分子作为AHAS抑制剂，设计了1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物作为高效的HPPD抑制剂，并发现了3个具有广谱除草活性的候选分子。基于天然产物，中科院昆明植物所郝小江院士等从轮叶黄花种子中、山豆根中分离得到2个新的马钱子碱型生物碱和2个新的异黄酮类化合物，均具有较强的抗TMV活性。

目前，我国在新农药创制和应用上已取得一定的成就。杀菌剂12%寡糖·香草硫缩病醚微乳剂，在作物上诱导抗病并促进生长；苯丙烯菌酮可防治水稻稻瘟病；氟醚菌酰胺对多种常见病害高效；氟/氯苯醚酰胺用于防治水稻纹枯病；唑醚磺胺酯对黄瓜霜霉病和水稻纹枯病具有显著防效。创制出具有内吸活性和触杀活性的异唑虫嘧啶，其内吸活性低于三氟苯嘧啶，高于吡虫啉，触杀活性略高于三氟苯嘧啶，高于吡虫啉，表现出较好的速效性和持效性。创制出三唑磺草酮、喹草酮、环吡氟草酮、苯唑氟草酮、双唑草酮等多个具有自主知识产权的绿色除草剂新品种。

植物生长调节剂创制品种冠菌素可以促进植物生长，提高结实率，增加产量，改善品质，抗逆等；谷维菌素可促进植物根系分叉，具有抗逆，让植物变粗壮，抗倒伏和抗病的特性。清原农冠新除草剂三唑磺草酮和环吡氟草酮已发展成为我国销售额最大的自主创制除草剂，11位院士对“环境友好除草剂创制与应用”成果进行评价时，一致认为“整体居同类研究国际领先水平”。此外，还创新了NHC催化合成方法，实现了全新骨架与手性农药高效合成，解决了氟草啶工艺消旋化问题和氟砜草胺工艺手性控制问题。

在农药抗性与治理的研究进展方面，农药抗性研究进入表观遗传学阶段，农药抗性与宿主内共生微生物的互作关系研究发展迅速。

过去5年，我国农药学科发展迅速，在创新成果、绿色农药新品种创制、科技平台建设方面取得了系列突破，绿色农药创新研究水平与世界同步。

我国科学家在Nature等期刊上报道了几丁质合酶PsChs1、细胞膜受体蛋白RXEG1等多个潜在农药分子靶标的冷冻电镜三维结构；创制出氰烯菌酯、香草硫缩病醚、氟苄硫缩诱醚、异唑虫嘧啶、环吡氟草酮、双唑草酮、三唑磺草酮和苯唑氟草酮等绿色农药新品种；我国引导农药工业以企业为主体的技术创新格局正在形成，已成为世界上具有新农药创制能力的国家。

与之相比，国外科学家在Science等期刊上报道了茉莉酸信号受体和香草酸瞬时受体通道复合物等多个潜在农药分子靶标的冷冻电镜三维结构；国外基于原创靶标陆续创制出双丙环虫酯、环溴虫酰胺、氟噻唑吡乙酮和双氢茉莉酸丙酯等原创农药品种；国外农药研发主要由几大巨型跨国集团主导，追求的是全面发展的路线。

但同时，我国在绿色农药创制数量、销售规模上还远落后于欧美发达国家。从绿色农药创制体系中4个关键环节来看：原创性分子靶标发现方面，我国原创靶标＜10%；分子设计与先导发现方面，我国原创结构＜20%；绿色清洁生产技术方面，不及欧美；高效传递与安全评价方面，主要技术由欧美主导。在专利方面，尽管我国申请专利数量大，但与国外专利相比，还存在一定的差距：

第一，国内专利多以复配制剂专利为主，有效成分大多为国外过期专利品种；

第二，国内创制品种的结构新颖性偏弱，原创性结构偏少，许多化合物结构是在国外专利结构基础上优化而来；

第三，国内专利的保护范围偏窄，且转化率相对较低。

作为全球最大的农药原药生产基地，我国已初步建立农药全链条生产体系，农药的生产和使用也迈向规范化、科学化。但当前我国农药产业尚存在重大品种依存度高等问题，在原创性靶标发现等方面也存在关键技术问题。在新靶标发现、天然产物活性优化、高通量筛选、生物合理分子设计、组合化学及仿生合成、清洁化制备技术和风险评估技术于一体的关键技术体系；在科学选药、合理用药、精准靶药等农药精准化施用技术，残留监控、用药溯源等农药大数据技术；在生物合成关键酶的底物特异性改造及活力提高，准确生物信息学预测及基因组定位，结合机器学习对关键酶进行结构模拟和功能预测方面尚存在技术瓶颈和短板。

针对以上问题，我国农药产业发展可以通过建立绿色农药创制与生产技术、农药作用靶标与抗性机制、农药环境毒理与残留效应、对靶传递与精准施药技术，从而构建绿色清洁、经济高效、智能安全的绿色农药产业技术体系。

我国农药创制的发展经历了“低效高毒—高效高毒—高效低毒—绿色农药”的发展过程，建议以高效低风险化学调控剂、生物源农药、免疫诱抗剂为未来发展的主要方向。开展全新作用靶标导向的绿色农药活性小分子的设计，探索全新的作用机制以解决杀菌剂抗性问题，探索具有全新结构的原创绿色农药品种，培育具有特殊抗病品种的新作物，开展以寄主诱导的基因沉默技术为主导的植物抗病新策略，开发具有广谱的抗病、抗逆能力的植物免疫激活剂。

此外，绿色农药要符合活性高，选择性高，对农作物无药害、无残留，制备工艺绿色的特点，未来绿色农药的创制不是单一学科能够完成的，需要多学科合作，建议今后围绕新的生物技术及应用等开展工作。在新的生物技术引领方面，以功能基因组学、蛋白质组学以及结构生物学为代表的生命科学前沿技术，尤其是以RNA干扰和基因编辑为代表的颠覆性技术引领绿色农药的创制；在生物信息技术应用方面，将高性能计算、大数据以及人工智能等新兴技术应用于绿色农药创制研究，提高绿色农药创制效率；推进多学科发展，多学科之间的协同与渗透、新技术之间的交叉与集成、不同行业之间的跨界与整合已经成为新一轮绿色农药科技创新浪潮的鲜明特征。

未来5～10年，绿色农药创新发展应针对农药创新的特殊性、复杂性和系统交叉性，和农药产业重大问题，全面深入与基础生物学相关学科的交叉，提升绿色农药创新研究水平，推动产业发展。

研究重点在两个方面：

第一，新型高效生物农药的创制及产业化技术方面，以活体微生物、活性代谢产物为有效成分创制安全高效的生物农药新品种，建立绿色高效、低成本、低污染制造工艺，创制安全高效、环境适应性强、持效期长的生物农药。

第二，绿色化学农药的创制及产业化技术方面，基于天然产物及化学小分子数据库，发展人工智能和计算机辅助技术设计新型农药分子骨架；基于靶标抗性预测的药物合理设计新方法，降低农药抗性和交互抗性的风险，创制高效、环境安全、绿色化学农药新产品。